STING激動劑HG381獲批臨床 成都先導(dǎo)新藥研發(fā)實力穩(wěn)步提升

2021年4月8日，成都先導(dǎo)藥物開發(fā)股份有限公司（以下簡稱“成都先導(dǎo)”）開發(fā)的注射用HG381的臨床試驗申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。注射用HG381為化藥注冊一類新藥，臨床擬用于治療晚期實體瘤。根據(jù)公開信息顯示，HG381是首個在中國自主研發(fā)獲批開展臨床研究的STING激動劑。

圖1：成都先導(dǎo)HG381獲得國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗批件

DEL助力新分子發(fā)現(xiàn) 累計3項新藥獲批臨床

HG381是成都先導(dǎo)基于DNA編碼化合物庫（DEL）技術(shù)及小分子新藥研發(fā)平臺自主研發(fā)的新分子實體，是公司第3個獲得臨床試驗許可的新藥項目。

成都先導(dǎo)創(chuàng)立于2012年，并于2020年4月16日在上交所科創(chuàng)板上市，是西南首家登陸科創(chuàng)板企業(yè)。目前，HG381是首個在中國獲批開展臨床試驗的STING激動劑，同時是全球公開報道的第四個進入臨床的第二代STING激動劑。HG381獲批臨床及所取得的研發(fā)進展，再次證明成都先導(dǎo)的DNA編碼化合物庫（DEL）技術(shù)平臺在小分子新藥發(fā)現(xiàn)方面具有獨特、顯著的優(yōu)勢。

除剛剛通過臨床試驗審批的HG381之外，成都先導(dǎo)自研新藥HG030片劑于2020年獲得臨床試驗批件，該藥物擬用于治療NTRk/ROS1基因融合的實體瘤患者。HG146膠囊于2018年獲得臨床試驗批件，為HDAC I/IIb選擇性抑制劑，擬用于治療多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤。

近年來，免疫療法成為腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，這其中尤以PD-1/PD-L1為靶點的治療為人們所熟知。2018年的諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎即授予了“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法”的美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本科學(xué)家本庶佑。據(jù)市場分析專業(yè)網(wǎng)站“MarketsandMarkets”預(yù)測，全球的腫瘤免疫療法市場將從2020年的1630億美元，以年增長11.0%的速度達到2026年2746億美元，其中以北美、歐洲及亞洲市場的占比和增幅最為明顯。

圖2：免疫療法藥物（按地區(qū)劃分）市場規(guī)模（單位：十億美金）來源：MarketResearch.com

藥物巨頭布局腫瘤免疫市場 STING成為“明星靶點”

近年來，全球各大藥物公司，如安進、阿斯利康、拜爾、百時美施貴寶、安斯泰來、禮來、默克和諾華等均布局一系列管線產(chǎn)品占有著腫瘤免疫市場。從2011年上市的CTLA-4抗體到2014年上市的PD-1抗體，不少靶向免疫檢查點的單抗已經(jīng)成為腫瘤治療與市場的“重磅炸彈”。腫瘤免疫領(lǐng)域的靶點更是紛紛成為諸多藥物公司追蹤的“明星靶點“，STING靶點就是其中之一。至今為止，在STING靶點上面已出現(xiàn)一系列知名藥物公司的身影，如默克，百時美施貴寶、葛蘭素史克、武田制藥、諾華等等。而在商務(wù)合作交易領(lǐng)域，STING靶點也是多次掀起巨浪，如2015年3月諾華制藥和Aduro就STING激動劑的一項臨床前項目簽訂的合作，首付款超過2億美元，合同總額則高達7.5億美元。2017年，BMS與IFM Therapeutics公司針對STING激動劑達成了一項總金額達23億美元的交易。

圖3：2019-2030E STING激動劑的全球市場規(guī)模   參考來源：CIC，CMBIS

圖4：2019-2030E中國STING激動劑市場規(guī)模   參考來源：CIC，CMBIS

不同于多數(shù)大分子免疫檢查點抑制劑，STING激動劑是一類具有開創(chuàng)意義的小分子固有免疫激動劑。一方面，其分子量很小，有可能通過系統(tǒng)給藥實現(xiàn)較高腫瘤分布；另一方面，STING激動劑能夠克服免疫檢查點抑制劑的不足，通過促進瘤內(nèi)腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的啟動和招募，將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，提高機體對腫瘤免疫治療的響應(yīng)。因此，STING激動劑被認(rèn)為可能是繼PD-1/PD-L1抗體之后，腫瘤免疫療法領(lǐng)域新的“重磅炸彈“。

在SITNG蛋白被發(fā)現(xiàn)的短短幾年內(nèi)，專注于腫瘤免疫領(lǐng)域的Aduro公司便開發(fā)出第一代的環(huán)二核苷酸類STING激動劑ADU-S100。但第一代STING激動劑是從天然的STING配體cGAMP修飾改造而成，這種環(huán)二核苷酸的藥代動力學(xué)性質(zhì)缺陷導(dǎo)致第一代STING激動劑只能夠通過瘤內(nèi)注射給藥。瘤內(nèi)注射給藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用帶來一定的困難，因此以ADU-S100為代表的第一代STING激動劑在臨床試驗中被發(fā)現(xiàn)其有效性不足，治療窗較窄。為了解決第一代激動劑存在的不足，GSK等公司均開始了第二代、非環(huán)二核苷酸類小分子STING激動劑的研發(fā)。根據(jù)公開信息報道，全球現(xiàn)有包括GSK、Taketa、Silicon Therapeutics等3家藥物公司開發(fā)的非環(huán)二核苷酸類小分子STING激動劑進入早期臨床研究階段。成都先導(dǎo)利用其DNA編碼化合物庫篩選技術(shù)助力苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)，開發(fā)出新一代STING激動劑HG381。

DEL與FBDD/SBDD技術(shù)平臺發(fā)揮整合效應(yīng) 優(yōu)勢獨特、潛力巨大

成都先導(dǎo)董事長兼首席執(zhí)行官李進博士表示：“未來，我們將打造以DEL/FBDD/SBDD為核心的、全球領(lǐng)先的高效新藥發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化平臺，建立完善從臨床前到臨床后期的獨特新藥品種管線，并建立更為廣泛的全球合作伙伴，實現(xiàn)更多的創(chuàng)新藥品種轉(zhuǎn)讓?！?/p>

成都先導(dǎo)于2020年10月并購了英國Vernalis (R&D) Limited公司，該公司是一家基于分子片段與三維結(jié)構(gòu)信息（FBDD/SBDD）的藥物發(fā)現(xiàn)公司，位列該技術(shù)的第一梯隊。該項并購是成都先導(dǎo)在去年4月上市后約半年的首次海外并購，公司在小分子新藥發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域中布局深遠(yuǎn)。

圖5 成都先導(dǎo)新藥項目管線 來源：成都先導(dǎo)

HG381項目快速獲批臨床體現(xiàn)了DNA編碼化合物庫（DEL）篩選技術(shù)賦能創(chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)的巨大潛力，這在一定程度上體現(xiàn)出成都先導(dǎo)的小分子腫瘤免疫藥物研發(fā)管線日臻成熟。憑借其獨特的DEL技術(shù)和FBDD/SBDD技術(shù)整合后的新分子發(fā)現(xiàn)平臺潛力的發(fā)揮，有望以持續(xù)而穩(wěn)步的后發(fā)優(yōu)勢向全球領(lǐng)先水平趕超。目前公司已布局了約20項新藥項目，當(dāng)中2個項目進入I期臨床研究，其中Trk抑制劑HG030在2020年3月25日獲得新藥臨床試驗批準(zhǔn)后，其在中國內(nèi)地權(quán)益于2020年11月轉(zhuǎn)讓給廣藥白云山，實現(xiàn)成都先導(dǎo)首次新藥項目轉(zhuǎn)讓，這是業(yè)界對公司新分子發(fā)現(xiàn)能力和新藥研發(fā)能力的肯定。成都先導(dǎo)與廣藥白云山近期又再次簽訂了戰(zhàn)略合作協(xié)議，深入加強合作伙伴關(guān)系。目前，成都先導(dǎo)在全球建立超過200個合作伙伴，國內(nèi)市場正在快速開發(fā)中。

成都先導(dǎo)擁有全球領(lǐng)先的DNA編碼化合物庫（DEL）篩選技術(shù)平臺和基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)平臺（FBDD/SBDD），同時也具備從靶點確證、化合物早期發(fā)現(xiàn)到臨床開發(fā)的完整藥物開發(fā)體系。未來，成都先導(dǎo)將憑借自身獨特的新藥發(fā)現(xiàn)平臺優(yōu)勢，發(fā)揮技術(shù)平臺整合效應(yīng)，持續(xù)推動針對新靶點的藥物發(fā)現(xiàn)成果，在國際國內(nèi)“雙循環(huán)”的大背景下，賦能生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。