《自然》雜志刊登君實(shí)生物新冠中和抗體階段性研究成果

2020年5月26日，君實(shí)生物（HKEX：1877）宣布，國(guó)際權(quán)威期刊《自然》雜志（Nature，IF43.070）在線刊登論文，發(fā)表君實(shí)生物和中國(guó)科學(xué)院微生物研究所合作研發(fā)的中和抗體臨床前研究成果。研究發(fā)現(xiàn)了兩種具有較強(qiáng)新冠病毒（SARS-CoV-2）特異性中和活性的特定人類(lèi)單克隆中和抗體，其中代號(hào)為CB6的抗體在恒河猴動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能夠顯著抑制病毒感染，顯示出治療和預(yù)防效果，具有進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化的價(jià)值。

論文首次報(bào)告了針對(duì)SARS-CoV-2中和抗體的非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并取得了積極成果。中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)在“全球抗疫”的斗爭(zhēng)中再次取得新的突破。

文章發(fā)表頁(yè)面截圖（圖片來(lái)源：《自然》官網(wǎng)）

該研究由中國(guó)科學(xué)院微生物研究所嚴(yán)景華團(tuán)隊(duì)、高福團(tuán)隊(duì)、王奇慧團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中科院武漢病毒所、北京地壇醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心、國(guó)家疾病預(yù)防控制中心病毒病研究所以及君實(shí)生物等多個(gè)產(chǎn)學(xué)研機(jī)構(gòu)和團(tuán)隊(duì)聯(lián)合攻關(guān)。其中，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所嚴(yán)景華、高福、王奇慧，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所生物安全大科學(xué)中心袁志明，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心傳染病治療研究中心王福生為通訊作者。

中和抗體是一種治療性抗體，可以通過(guò)中和或抑制病原體的生物學(xué)活性來(lái)保護(hù)細(xì)胞免受侵害。憑借特異性和高親和力特點(diǎn)，中和抗體能夠搶先與病毒刺突蛋白（S蛋白）結(jié)合，從而阻斷病毒與宿主細(xì)胞結(jié)合，病毒無(wú)法感染正常細(xì)胞，就很容易被免疫系統(tǒng)清除。中和抗體被國(guó)內(nèi)外科學(xué)界普遍認(rèn)為具有對(duì)抗新冠疫情的潛力。

研究者首先使用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，從恢復(fù)期患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中（PBMC）分離出11個(gè)SARS-CoV-2中和性單克隆抗體（mAb），經(jīng)流式細(xì)胞技術(shù)（FACS）進(jìn)行阻斷試驗(yàn)分析，篩選出CA1、CB6兩種單克隆抗體，可特異性結(jié)合SARS-CoV-2刺突蛋白轉(zhuǎn)染的HEK293T細(xì)胞，兩者均在后續(xù)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的中和活性。

為進(jìn)一步測(cè)試抗體的治療與預(yù)防效果潛力，研究人員采用SARS-CoV-2感染恒河猴模型的方法，將9只恒河猴分為3組(對(duì)照組、預(yù)防組和治療組）,其中對(duì)照組注射安慰劑,預(yù)防組在病毒感染前一天注射CB6抗體，治療組則在病毒感染后第1天和第3天注射同劑量CB6抗體。結(jié)果顯示，在感染后的第4天，治療組的猴子病毒效價(jià)顯著降低，病毒滴度比對(duì)照組降低了約3個(gè)對(duì)數(shù)，表現(xiàn)出明確的治療效果。同樣，在預(yù)防組中，研究人員在猴子感染新冠病毒后僅檢測(cè)到最低水平的病毒，病毒載量峰值不超過(guò)103RNA拷貝/mL，表明CB6中和抗體在SARS-CoV-2環(huán)境下具有很強(qiáng)的預(yù)防保護(hù)作用。

恒河猴動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，感染后對(duì)照組、治療組及預(yù)防組咽拭子病毒滴度變化

值得注意的是，為了避免既往SARS病毒研究中出現(xiàn)的抗體依賴(lài)性增強(qiáng)（ADE）效應(yīng)（如急性呼吸道損傷等），研究團(tuán)隊(duì)對(duì)備選抗體進(jìn)行了Fc段改造，引入LALA突變，以降低其介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC），降低急性肺損傷風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，治療組或預(yù)防組動(dòng)物均具有完整的肺泡結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出有限的病理肺損害，表明經(jīng)過(guò)工程化改造的CB6-LALA抗體在顯著抑制SARS-CoV-2病毒的同時(shí)，減少了感染相關(guān)的肺損傷。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)中和抗體進(jìn)行了晶體結(jié)構(gòu)解析，以進(jìn)一步了解其結(jié)合位點(diǎn)與抗病毒機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CB6抗體能夠識(shí)別結(jié)合SARS-CoV-2受體結(jié)合域中的ACE2位點(diǎn)（SARS-CoV-2-RBD），從而干擾病毒與其受體之間的相互作用。

君實(shí)生物和中科院微生物所是全球范圍內(nèi)最早啟動(dòng)新冠中和抗體研究的團(tuán)隊(duì)之一。早在疫情暴發(fā)之初，雙方就攜手抗疫，夜以繼日地投入到新冠中和抗體的基礎(chǔ)研究與產(chǎn)業(yè)化工作中。目前，雙方利用各自?xún)?yōu)勢(shì)平臺(tái)，已完成臨床申報(bào)所需的臨床前研究，用于GLP毒理研究和臨床批次的抗體工藝開(kāi)發(fā)和GMP生產(chǎn)。此外，君實(shí)生物也與美國(guó)禮來(lái)制藥簽訂合作協(xié)議，雙方計(jì)劃于第二季度在中國(guó)和美國(guó)遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)并啟動(dòng)臨床研究。

中科院微生物所研究員嚴(yán)景華博士介紹：“本次研究報(bào)告了兩株具有良好中和活性的單克隆抗體，其中代號(hào)為CB6的抗體在體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出更強(qiáng)的阻斷能力，不僅比宿主細(xì)胞受體的親和力高100-200倍以上，且與病毒結(jié)合區(qū)域高度重疊，使得病毒與宿主細(xì)胞結(jié)合的可能性大大降低。同時(shí)，我們還通過(guò)非人靈長(zhǎng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示了CB6抗體的治療和預(yù)防能力，表明這一針對(duì)新冠病毒的候選藥物頗具前景，非常期待它在臨床試驗(yàn)中得到進(jìn)一步驗(yàn)證?！?/span>

君實(shí)生物首席運(yùn)營(yíng)官馮輝博士表示：“基于公司在抗體研發(fā)全生命周期技術(shù)平臺(tái)方面的多年積累，我們對(duì)中科院微生物所篩選的候選抗體進(jìn)行多路并行開(kāi)發(fā)。如《自然》雜志發(fā)表，其中一個(gè)候選抗體表現(xiàn)出了較強(qiáng)的抗新冠病毒的中和活性。我們期待和禮來(lái)制藥在第二季度推進(jìn)該抗體的臨床申請(qǐng)工作。君實(shí)生物將繼續(xù)加大研發(fā)力度，發(fā)揮自身在創(chuàng)新生物藥領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，為中國(guó)乃至全球抗疫貢獻(xiàn)自己的力量。”

禮來(lái)制藥首席科學(xué)官、禮來(lái)研究實(shí)驗(yàn)室總裁DanielSkovronsky博士表示：“禮來(lái)很自豪能與君實(shí)生物合作，將CB6開(kāi)發(fā)為COVID-19的潛在治療藥物。CB6能夠保護(hù)恒河猴免受COVID-19感染，表明了它在人類(lèi)中作為預(yù)防使用的潛力。我們正在盡快在受病毒威脅的患者中推進(jìn)該藥物保護(hù)效果的驗(yàn)證。”